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paper reading:今天的CELL,中科院神经所张旭的PAPER [原创]
(2005-08-27 16:13:42) 作者:KID~十万卷书听海潮
写YC,顺便建议大家(尤其是研究僧)介绍自己专业的进展
一来是交流,二来对自己学习有好处
酱紫~

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有幸提前读到这篇文章,应该是继饶毅,饶子和,许田之后中国大陆的第四篇CE
LL PAPER

以下是我的读书笔记,第一次写这类东西,如果有错误或不仔细的地方敬请指出


TITLE:Interaction with Vesicle Luminal Protachykinin Regulates Surfac
e Expression 

of δ-Opioid Receptors and Opioid Analgesia

FULL TEXT:http://www.cell.com/content/article/fulltext?uid=PIIS009286
740500557X
PDF:http://download.cell.com/pdfs/0092-8674/PIIS009286740500557X.pdf


这篇文章发现的是Protachykinin (substance P的前体物质)在与痛觉有关的神
经元细胞里对δ-阿片受体的转运调节作用。

我们知道阿片受体和P物质在痛觉传导中都起着重要作用,伤害性痛觉由背根神经
节(DRG)细胞传递,在末梢释放P物质到脊髓背角,传递痛觉,这些神经末梢上
又分布着阿片受体,调节P物质的释放,所以阿片肽和一些药物可以通过阿片受体
起镇痛作用。那么在这些与痛觉传递有关的神经元细胞表面阿片受体的数目和转
运调节就尤为重要了。

阿片受体有δ,μ,κ等亚型。张旭的实验室之前就研究了δ和μ阿片受体的转
运,并且发现,在DRG细胞,δ-阿片受体由一种大而具有致密中心的囊泡(larg
e dense-core vesicles ,LDCVs)运输,激活细胞表面的受体时,这些囊泡通过
胞吐作用把受体补充到细胞膜上。然而阿片受体是怎样被这些囊泡转运的却并不
清楚。这篇新发表的CELL则说明了其中的机制——是Protachykinin与δ-阿片受
体的相互作用介导了这场运输,进而调节了痛觉传导。

Protachykinin是P物质的前体,合成后由trans Golgi运出来,进入上面提到的囊
泡LDCV,剪切合成P物质等,通过胞吐作用释放。这篇文章用confocal和免疫电镜
等方法证实,δ-阿片受体与Protachykinin总是共定位于LDCV中的,并且,当编
码Protachykinin的基因被Knock Out以后,δ-阿片受体就无法进入LDCV,并且有
可能进入了降解的途径,随后在Knock Out mice重新表达Protachykinin则纠正了
这个缺陷

接下来便是证明Protachykinin是否是δ-阿片受体进入LDCV所必须的。用的方法
挺有意思,是在本不存在LDCV和Protachykinin的HEK293细胞人为“制造”了LDC
V,这样做是为了排除DRG细胞里Protachykinin类似的蛋白可能产生的干扰——利
用这样的体系,他们发现Protachykinin的substance P domain对δ-阿片受体在
LDCV的运输至关重要。而随后的CoIP,Domain-Swap experiment,GST pull down实
验证实δ-阿片受体的Third Luminal Domain与Protachykinin的substance P do
main有相互作用,把Third Luminal Domain换到μ-阿片受体上,甚至使原先不在
LDCV定位的μ-阿片受体也定位于LDCV,可见是这两个Domain的相互作用影响了δ
-阿片受体在LDCV的运输。

分子机制做完,回到整体的生理作用。在编码Protachykinin的基因Knock Out m
ice,δ-阿片受体就无法在激动剂作用下,转运和插入细胞膜,并且在脊髓背角
δ-阿片受体数量也减少了;更重要的是,δ-阿片受体介导的镇痛作用消失了。
以往有实验发现δ-阿片受体参与了吗啡的耐受(tolerance)这篇文章发现编码Pr
otachykinin的基因Knock Out后,吗啡的耐受现象也消失,支持了以往的实验结
果。

觉得作为蛋白前体的Protachykinin具有调节另一种蛋白转运的作用是个非常有趣
的例子,这篇文章揭示了其中的分子机制,于是两大参与痛觉传导的肽类系统被
连接到了一起。另外,以往多认为此类受体无须信号刺激就能持续地补充到细胞
膜上,而这篇文章,以及张旭实验室在03年发表的NEURON则提出了不同的例子—
—这种转运是可以被调控的,这里对于阿片受体分选转运机制的研究,以及δ-阿
片受体参与了吗啡的耐受的现象,将有助于人们更好地认识阿片类物质,以及痛
觉和镇痛的生理和药理学机制。 
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※作者已于 2005-08-27 16:16:51 修改本文※

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